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赵军教授:肺癌靶向治疗的进展与发展方向

2021-05-14来源:铭医严选

肺癌目前仍然是中国发病率高、死亡率高的恶性肿瘤,且多数患者确诊时已经是晚期,药物治疗对于肺癌患者来说是非常重要的治疗手段。随着针对EGFR、ALK等靶点的药物获批上市,肺癌患者的生存期已获得明显延长。靶向治疗的出现为我国的肺癌治疗带来了什么影响,未来的探索又将会有哪些去世?针对以上问题,北京大学肿瘤医院的赵军教授进行了详细的阐述。

肺癌治疗

赵军

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科副主任、北京大学肿瘤医院内科教研室常务副主任

擅长肺癌早期诊断以及规范化、个体化多学科综合治疗及气管镜、TBNA、内科胸腔镜等局部治疗及操作,熟练掌握肺癌新的国际诊疗规范。2008年赵军主任获得北京肿瘤医院北京市肿瘤防治研究所所内基金,先后获得教育部科技成果二等奖、华夏科技成果二等奖及北京市科技进步三等奖、中华医学奖三等奖等奖励。

靶向治疗已成为肺癌不可或缺的治疗手段

1.EGFR通路

表皮生长因子受体(EGFR)基因是非小细胞肺癌(NSCLC)中常见的驱动基因之一。PIONEER研究显示51.4%未经选择的亚裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突变,在不吸烟腺癌患者中高达60%[1]。近十多年来,以吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼为代表的第1代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)已成为EGFR突变型晚期NSCLC不可或缺的治疗手段。

赵教授提到,“1960年,我们用的是支持治疗也就是对症治疗,主要是一些对症营养支持,这种情况下患者的生存是非常短的,是以月来计算。但是通过靶向治疗,患者的生存时间被明显延长。”

肺癌治疗

图源:北京大学肿瘤医院

赵军教授提到,通过近期的一些调研发现,很多患者使用靶向药后,生存期已达将近13年

从2010年到2019年,很多的不同代药物陆续出现,包括一代、二代和三代的药物,药物的缓解时间显著延长。大部分一代药物和二代药物在10个月左右,有的甚至延长近14个月。相对来说,三代药物的缓解时间明显延长,例如已经可以在国内买到的奥希替尼,缓解时间能够达到18.9个月

赵军教授提到:“更重要的是患者的生存情况,奥西替尼患者一线治疗肺癌,中位生存期能够达到3年以上。很多患者生存期更久,有些已经达到13年以上。所以该药针对肺癌患者的获益非常大。在官方指南里,奥希替尼也已经作为一线用药被建议使用。”

肺癌治疗

图源:北京大学肿瘤医院

2.ALK通路

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种酪氨酸激酶,在数种肿瘤中异常表达,约在5%的非小细胞肺癌( NSCLC)肿瘤中存在[2]。随着肿瘤分子靶向治疗的进展,已有多种ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)逐渐应用于EML4-ALK阳性的NSCLC患者,较传统化疗显示出更好的效果。Crizotinib(克唑替尼)是头个被美国FDA批准用于ALK阳性NSCLC患者治疗的ALK-TKI[3]。随后,抑制能力更强、血脑屏障通透性更高的二代ALK抑制剂Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾乐替尼)和Brigatinib(布加替尼)以及三代ALK抑制剂Lorlatinib(劳拉替尼)等应运而生。

赵军教授表示,法国的一些研究表明,ALK阳性的病人在接受了不同的一、二、三代药物治疗以后,其中位生存可以达到近7~8年,现在一部分药物已经走入我国的市场,对患者起到非常重要的治疗作用。

肺癌治疗

图源:北京大学肿瘤医院

不同的时代有不同的实验,不同的实验结果将告诉患者应该优先选择哪一个药物。可以看到患者用药后,无进展生存期目前长的可以到34.8个月,意味着患者至少三年有所保障。随着这些数据的出现,指南对于一线药物的建议也在不断的演变。

肺癌治疗

图源:北京大学肿瘤医院

在2020世界肺癌大会(WCLC)中公布的数据显示,第二代ALK-TKI药物阿来替尼在晚期非小细胞肺癌治疗中显现出良好的效果,缓解率达89.7%,对于脑转移的患者效果更佳,缓解率高达95.6%

3.RET通路

除了常见的EGFR和ALK之外,肺癌中还有其他罕见的耐药基因,例如RET基因变异和耐药突变在非小细胞肺癌里面只占1%~2%,目前指南中建议的两个RET抑制剂还没有进入国内市场。目前BLU-667(RET抑制剂)还是个代号,但BLU-667用于治疗局部晚期或转移性RET融合阳性非小细胞肺癌效果显著,总缓解率(ORR)为60%,疾病控制率(DCR)达到100%[4],另外,该药对于肺癌脑转移患者的效果也较好。

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BLU-667的缓解率,柱子越长,代表缓解率越高,图源:北京大学肿瘤医院

另一种RET抑制剂LOXO-292在肺癌治疗中也显现出良好的效果,赵军教授表示:“用药后一多半的患者都达到了非常好的缓解,且对于初治的患者效果更为明显,基本90%以上的患者都可以达到临床上的缓解。”

肺癌治疗

图源:北京大学肿瘤医院

肺癌靶向治疗的未来展望

靶向治疗相比放化疗更加精准,副作用更低,且能显著延长患者无进展生存期,但随着临床应用的逐渐广泛,在一线接受靶向治疗的患者中,很多患者出现了耐药。对此,赵军教授表示:“如今很多三代药物在研发中,一些国内或国际的会议表明,虽然目前只是一些代码,但这就是未来新兴药物的初始,这些新药可能会给患者带来更好的获益。另外针对患者耐药的情况,还会有一些更新型的药物出现。”

另外,联合治疗也将成为未来的趋势。2020年的ADAURA研究数据显示,三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗将疾病进展风险降低了83%,降低颅内转移风险或复发风险达82%,研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》中。

但是,目前的研究中,多项靶向联合治疗的效果并不能达到预期,未来,如何强强联合也将成为更多人探讨的方向。

今年3月,第三代EGFR抑制剂甲磺酸伏美替尼片在中国获批上市,成为国内获批上市的第三个第三代EGFR-TKI,意味着更多肺癌患者将受益。相信在不久的未来,将会有更多的靶向药物获批上市,进一步延长肺癌患者的生存期。如果想咨询了解详细信息,可直接在线提交病历资料咨询。

参考来源:

[1] Shi Y, Li J, Zhang S, et al. Molecular epidemiology of EGFR mutations in asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology-Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study. PLoS One. 2015;10(11):e0143515. doi: 10.1371/journal.pone.0143515.

[2] Pikor LA, Ramnarine VR, Lam S, Lam WL. Genetic alterations defining NSCLC subtypes and their therapeutic implications. Lung Cancer 2013; 82:179.

[3] Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013;368(25):2385–2394. doi: 10.1056/NEJMoa1214886.

[4] Blueprint Medicines' Highly Selective RET Inhibitor BLU-667 Shows Durable Anti-Tumor Activity in Patients with RET-Altered Cancers in Updated ARROW Trial Data Presented at ASCO 2019

[5]第二个国产三代EGFR-TKI获批上市

[6]健康界

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